Exponering för bekämpningsmedel är en orsak till Parkinsons sjukdom?

Peticide exponering kan orsaka Parkinson? Parkinsons sjukdom (PD) är en idiopatisk sjukdom i nervsystemet kännetecknas av progressiv tremor, bradykinesia, stelhet och postural instabilitet. Den stora patologiska inslaget av PD är djupt förlusten av pigmenterade nervceller, huvudsakligen i pars compacta i substantia nigra (SN). Samband med denna neuronala förlust är förekomsten av stora eosinofil inneslutningar, kallas Lewy organ, inom de återstående pigmenterade nervceller, som består av en serie av proteiner, inklusive neurofilaments, α-synuclein fibriller, ubikvitin, parkin och proteasomal element. De första kliniska tecknen på PD, men blir uppenbar först efter förlusten av ca 70 – 80% av dopaminerga nervceller (Schapira 1999), och även om diagnos av PD är helt klinisk, histopatologi på obduktion är det enda sättet att definitivt bekräfta en diagnos. Genomsnittsåldern för uppkomsten av PD är vanligtvis mellan 60 och 65 år och prevalensen av PD i Europa har uppskattats till 1,8% i personer ≥ 65 år (de Rijk et al. 2000), med en incidens av ca 16 – 19 per 100 000 per år (Twelves et al. 2003). Även om ålder är otvetydigt förknippad med ökande PD risk, är den underliggande processen av PD skiljer sig från naturliga åldrandet (Goldman och Tanner 1998). PD prevalensen är också liknande bland etniska grupper som bor på samma plats (Morens et al. 1996), men kan skilja sig mellan etniska grupper som bor i olika platser (Schönberg et al. 1988) genetiska faktorer kan påverka risken för PD och högre priser för PD har hittats i anhöriga till dem med PD (Foltynie et al. 2002). Tvillingstudier har konsekvent emellertid låga priser jämförelsetabell (5 – 8%) hos monozygota och tvåäggstvillingar tvillingar (Foltynie et al. 2002), vilket tyder på att andra faktorer spelar en roll i etiologin av PD. Ett antal orsakande faktorer har visat sig framkalla parkinsonism liknar att av idiopatisk PD, inklusive vaskulär förolämpningar till hjärnan, upprepat skallskada, Neuroleptika och mangan toxicitet (Adler 1999). I synnerhet resulterat den ämne 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) i utveckling av akut parkinsonism, liknande till idiopatisk sjukdom i nästan alla kliniska, patologiska och biokemiska funktioner, i en liten grupp narkotikamissbrukare (Langston et al. 1983). Det har varit postulerade att exogena gifter, bland annat bekämpningsmedel, kan vara inblandade i etiologin av PD. Detta åter intressera sig för den eventuella betydelsen av exogena gifter i utvecklingen av PD och parkinsonism generellt, i synnerhet föreningar som är toxikologiskt eller strukturellt liknar MPTP, inklusive bekämpningsmedel som rotenon och paraquat (Goldman och Tanner 1998). Ett flertal epidemiologiska och toxicologic studier har undersökt bekämpningsmedel som en riskfaktor för PD och parkinsonism och möjliga mekanismer genom vilka bekämpningsmedel kan agera. Översyn som utförs för brittiska rådgivande utskottet för bekämpningsmedel. Dessutom identifierat vi tre obduktionen studier som undersökt halterna av olika bekämpningsmedel och deras metaboliter i hjärnan hos PD fall (Corrigan et al. 1998, 2000; Fleming et al. 1994). Exponering i de flesta studier, observerades ett positivt samband mellan exponering för herbicider och PD risk. I en studie var exponering för herbicider en betydande oberoende riskfaktor efter justering för insektsmedel och andra exponeringar (Semchuk et al. 1992). Exponering för bekämpningsmedel är också generellt positivt associerad med PD (figur 2). Fungicid exponering befunnits inte vara en betydande riskfaktor för PD, inte heller var exponering för rodenticider (Behari et al. 2001) eller akaricider (Hertzman et al. 1994. I två studier visade paraquat exponering sig vara signifikant associerade med PD (Hertzman et al. 1990. Liou et al. 1997), särskilt med 20 år > exponering (Liou et al. 1997). Men andra studier har inte hittat en betydande förening, även om PD risken var fortfarande förhöjda (Firestone et al. 2005; Hertzman et al. 1994. Kamel et al. 2001). Andra specifika grupper av bekämpningsmedel har även visat positiva associationer med PD, inklusive organochlorines (figur 2). Tre obduktion fall-kontroll studier funnit ökade nivåer av dieldrin och lindan i hjärnan hos avlidna PD patienter jämfört med andra sjuka hjärnor (Corrigan et al. 1998, 2000; Fleming et al. 1994). Positiva associationer sågs också med exponering för organiska fosfater och karbamater bekämpningsmedel (Firestone et al. 2005; Wechsler et al. 1991; Förhållandet mellan exponeringens varaktighet och PD risk undersöktes i sex fall-kontrollstudier. Fyra fann en betydande samband mellan ökande bekämpningsmedel exponeringens varaktighet och PD risk (Chan et al. 1998. Gorell et al. 1998. Liou et al. 1997. Seidler et al. 1996) de återstående två studierna visade obetydlig positiva associationer med exponeringstid (Jiménez-Jiménez et al. 1992; Zayed et al. 1990). Dessa studier visat att PD risken ökar varaktigheten av exponering för bekämpningsmedel överstiger en viss tröskel, eftersom föreningar ofta endast var betydande för längsta exponeringstid kategorier (t.ex. > 10 eller 20 år >) A positivt samband observerades också med höga doser av bekämpningsmedel jämfört med låga doser (Nelson et al. 2000), även om risken med regelbunden användning ansågs vara lägre jämfört med occasionaluse (Kuopio et al. 1999). Dessutom flera studier observerade en positiv korrelation med varaktigheten av exponering för och höga doser av, växtgifter och bekämpningsmedel (Nelson et al. 2000; Seidler et al. 1996). Betydande ökningar i PD risk var också associerad med en historia av yrkesmässig användning av bekämpningsmedel i åldrarna 26 och 35 år, herbicider i åldrarna 26 och 35, 36 och 45, och 46 och 55 år och insektsmedel i åldrarna 46 och 55 år (Semchuk et al. 1992). I några av dessa studier utfördes multivariata analyser för att undersöka förhållandet mellan de olika riskfaktorerna. Koller et al. (1990) fann att wellwater konsumtion var anhörigen på landsbygden levande, vilket tyder på riskfaktorerna var beroende av varandra. I en studie var väl vatten Använd funnit att vara positivt och självständigt i samband med PD (Zorzon et al. 2002) flera studier har också visat jordbruk är en oberoende riskfaktor, förutom bekämpningsmedel exponering (Gorell et al. 1998. Zorzon et al. 2002) andra källor till fall ingår listor av patienter som får anti-PD droger, bostads vårdcentraler, gemenskapen eller stöd grupper eller från dörr till dörr undersökningar. Källor av kontroller ingår den allmänna befolkningen, makarna fall, röstlängder, föreslås ämnen av sina fall, och vänner och släktingar av fallen. Användning av sjukhus kan resultera i urval bias för både fall och kontroller om närvaro var influerad av faktorer såsom svårighetsgraden av PD (med särskilt svår eller milda förhållanden tas upp någon annanstans eller inte deltar), geografisk plats och social klass. Användning av grannskapet kontroller eller vänner och släktingar till fall kan leda till exponering prevalensen är liknande i både fall och kontroller, vilket resulterar i overmatching, körning risk uppskattningen mot ogiltiga. definieras ett fall på grundval av förekomsten av två eller flera av cardinal tecken av PD (tremor, stelhet, bradykinesia och postural instabilitet); några används också ytterligare kriterier, inklusive lyhördhet för L-dopa terapi och/eller en progressiv sjukdom. Andra diagnostiska kriterierna ingår Unified Parkinson's Disease Rating skala, Hoehn och Yahr PD iscensättning skala och UK PD samhället hjärnan Bank klinisk diagnos kriterierna (Fahn och Elton 1987. Hoehn och Yahr 1998. Hughes et al. 1992a fel diagnos är speciellt vanligt i tidigt skede av sjukdomen, även bland movement disorder specialister (Litvan et al. 1996) rörelse Disorder Society vetenskapliga frågor kommittén föreslog att denna begränsning kan starkt påverka kraften i epidemiologiska studier och kliniska prövningar (Litvan et al. 2003) för att upptäcka en risk, genom att klassificera individer som fall när de inte borde vara. Ett fåtal studier fann att bekämpningsmedel exponering inte var en betydande riskfaktor efter justering för störande variabler (Chan et al. 1998. Stern et al. 1991; Taylor et al. 1999; Werneck och Alvarenga 1999). Däremot visade bekämpningsmedel exponering sig vara en betydande riskfaktor efter justering i flera studier (Butterfield et al. 1993; Gorell et al. 1998. Hertzman et al. 1990. Hubble et al. 1993; Liou et al. 1997. Menegon et al. 1998. Seidler et al. 1996; Semchuk et al. 1992; Zorzon et al. 2002). Dessa studier var inte konsekvent i de variabler som används för att justera risken, och vissa har inte riskfaktorer fann för att förknippas med PD och bekämpningsmedel exponering, som landsbygden levande, väl vatten som livsmedel, och jordbruk som en ockupation, vilket kan resultera i resterande förbryllande. Studier som har undersökt dessa faktorer i förhållande till PD har funnit ORs vara allmänt av samma ordning och riktning som för bekämpningsmedel exponering. Många studier har postulerade att dessa faktorer och exponering för bekämpningsmedel är nära kopplade och påverkar varandra. Men fortfarande det finns osäkerhet om den exakta innebörden av förhållandet mellan jordbruk, landsbygdens levande, och bekämpningsmedel exponering och deras förhållande till PD risk. Bedömning av exponeringen. Bedömning av exponering för bekämpningsmedel förlitat sig på ämnen som erinrar om deras livstid exponeringar över några tidigare 20 – 30 år, leder potentiellt till differentiell recall bias. För individer arbetet utsätts för bekämpningsmedel, var deras historiska självrapporterade bekämpningsmedel exponering noggrannhet hög för breda kategorier av bekämpningsmedel och vanligt förekommande bekämpningsmedel, men inte för särskilda bekämpningsmedel (Engel et al. 2001; Hoppin et al. 2002). Dock minns för nonoccupational eller bostadsområden exponering noggrannhet är tveksamt (Teitelbaum 2002) frågor används för att bedöma bekämpningsmedel exponering har varierat mellan studier och i vissa rapporter gavs inte. Ett antal studier helt enkelt frågade "har du någonsin varit utsatt för bekämpningsmedel? "bedömning av exponering i de flesta studier tar inte hänsyn till tidpunkten för exponering jämfört med insättande symtom, dosen av bekämpningsmedel, mekanismen av exponering eller de kemiska klasserna av bekämpningsmedel. Dessutom för exponering kategori bekämpningsmedel representerar många hundratals kemikalier, och dessa kan inte vara jämförbara mellan studierna. Det kan vara att exponering för endast några bekämpningsmedel föreningar resulterar i en ökad risk att utveckla PD på närvarande, vikten av bevis räcker det att konstatera att en allmän association mellan bekämpningsmedel exponering och PD finns men är otillräcklig för slutsatsen att detta är ett orsakssamband eller att sådan relation finns för en viss bekämpningsmedel förening eller kombinerade bekämpningsmedel och andra exogena ämne exponering beroende på komplexiteten av många faktorer och ämnen som de populationer som beskrivs i de epidemiologiska studierna har exponerats, i det här avsnittet vi granska experimentella studier på relevanta bekämpningsmedel att få insyn på om enstaka eller grupper av bekämpningsmedel eller relaterade ämnen, kan bidra till den synbara ökningen i PD ses i dessa populationer. Flera faktorer som skall beaktas vid bedömningen av den mekanistiska bevisen för en roll för bekämpningsmedel i PD utveckling och för att identifiera ytterligare kandidatämnen för behandling i experimentella eller epidemiologiska studier: en) effekter på striatal dopaminerga systemet (dessa kan omfatta en minskning av nivåerna av dopamin och/eller öka dopamin omsättning som kortfristiga kompenserande mekanism, som skulle kunna identifieras genom en ökning av metaboliter eller enzymet tyrosin hydroxylas); b) effekter på SN (de flesta dopaminerga nervceller finns i de basala ganglierna, inklusive SN och förändringar i SN – men inte nödvändigtvis specifika — skulle förväntas uppstå med en agent som är inblandade i utvecklingen av PD); och c) mekanistiska effekter (t.ex. på oxidativ stress, mitokondriell dysfunktion / komplex jag hämning, och α-synuclein nivåer och aggregering. Rotenon rotenon är en naturligt förekommande insekticid och är en väl karakteriserade, hög affinitet specifik inhibitor av komplex jag (NADH-dehydrogenas). Det är extremt hydrofoba och korsar biologiska membran lätt. Därför, till skillnad från MPTP, rotenon kräver inte dopamin transportör (DAT) för tillgång till cytoplasman och är därför sannolikt att producera systemisk hämning av komplex jag (Betarbet et al. 2000). Kontinuerlig infusion av råttor med rotenon minskar specifika komplex jag bindande med 75%, på en låg gratis-rotenon koncentration i hjärnan av omkring 20 – 30 nmol/L, tillsammans med nigrostriatal dopaminerga organskador, som tyder på att striatal nervändarna påverkas tidigare och hårdare av rotenon än är nigral cellen organ (Betarbet et al. 2000). Rats med dessa skador hade cytoplasmiska inneslutningar innehållande α-synuclein i nigral nervceller, som liknade blek kropp prekursorer för Lewy förkroppsligar i människor med PD. rotenon-behandlade djur också utvecklat motor och postural underskott kännetecken av PD, svårighetsgraden av som korrelerade med omfattningen av de patologiska lesionerna, även efter upphörande av rotenon behandling. Betarbet et al. (2000) också rapporterade att rotenon verkar ha liten toxicitet vid oralt (Sherer TB, Greenamyre JT, opublicerade data) andra experiment tyder på att dopaminerga synapser i SN pars compacta och i nigrastriatal väg är känsliga för av rotenon (Alam och Schmidt 2002). Detta är i motsats till resultaten av Betarbet et al. (2000), som fann att ändringar i SN var senare händelser. I beteendemässiga tester, de behandlade djur visade en dos – beroende av ökning av katalepsi och minskning av förflyttning. Författarna föreslog förvånansvärt att denna (sub) kronisk intraperitoneal dosering var jämförbar med kronisk miljöexponering och således var jämförbar med en verklig situation. I möss och råtta neuron – stödjecell kulturer, en giftfritt eller minimalt toxiska koncentration av rotenon och inflammatorisk agent inducerad lipopolysackarid synergistiskt dopaminerga degeneration (Gao et al. 2003). Niehaus och Lange (2003) har föreslagit att inflammatoriska faktorer som lipopolysackarid kan vara en faktor i utvecklingen av PD. Förekomsten av hjärnan mikroglia har varit inblandade i rotenon neurotoxicitet och dessa celler släppa reaktiva syreradikaler samt inflammatoriska faktorer (Gao et al. 2002; LiU och Hong 2003). Paraquat. Parakvat är ombesörjande kontakt herbicid med hög pulmonell toxicitet (Corasaniti et al. 1998). En av de stora frågor med anknytning till den eventuella neurotoxicitet av paraquat är den utsträckning som det kan passera blod-hjärnbarriären (BBB). Parakvat är en laddad molekylen, som inte kan passera BBB, och det metaboliseras inte till art mer benägna att få tillgång till hjärnan (Sanchez-Ramos et al. 1987). Naylor et al. (1995) fann att de flesta av paraquat efter subkutan administrering till neonatal, vuxen och åldrande råttor, förknippad med strukturer ligga utanför BBB (tallkottkörteln och foder i cerebral ventriklar) eller utan en BBB [främre delar av luktbulben, hypotalamus och area postrema (Naylor o.a. 1995. Widdowson et al. 1996)]. Sammantaget paraquat visas inte utgör en stor neurotoxicologic i hjärnområden med en funktionell BBB. Men i den enda studien identifieras som parakvat gavs oralt, doseras neonatala möss på dräktighet dagar 10 och 11 visade hypoactivity och minskningar av striatal dopamin och dopamin metabolit nivåer (Fredriksson et al. 1993); Detta kontrasterar mot ökat aktivitet och dopaminerga system är associerad med PD-liknande mekanismer. Andra grupper har rapporterat att parakvat administreras av intraperitoneal injektion kan korsa en intakt BBB (Corasaniti et al. 1998. Shimizu et al. 2001). Ytterligare experiment föreslog neutral aminosyra transportören för transport av paraquat engagemang in i hjärnan, följt av transport i striatal, möjligen neuronala celler, i en Na +-beroende sätt (Shimizu et al. 2003). Hämning av paraquat upptag till råtta striatal vävnader, inklusive dopaminerga terminaler, har också visat sig fungera av en specifik dopaminetransport hämmare (Shimizu et al. 2001). Även om inte direkt betydelse för människors exponering vägar, har parakvat visat sig vara neurotoxiska efter direkt injektion i områden i hjärnan (Bagetta et al. 1992; Calò et al. 1990. Corasaniti et al. 1992, 1998; De Gori et al. 1988; Iannone et al. 1988, 1991). Beroende på hjärnan region där paraquat injicerades, den produceras olika beteendemönster, ökad motorisk aktivitet och orsakade konvulsioner; dessa effekter åtföljdes av neuronal celldöd. I allmänhet är tyder dessa studier på att parakvat neurotoxicitet inte är specifika för det dopaminerga nigrostriatal systemet eftersom effekter observerades när paraquat injicerades i regioner i hjärnan där andra neurotransmittor system finns. Flera studier har observerats neurotoxicitet efter administrering av paraquat. En ökning av dopaminerga neuronala dödsfall i SN pars impacta observerades hos behandlade råttor, med någon avskrivning i striatal dopamin men ökat dopamin syntes anges med ökad tyrosin hydroxylas aktivitet (McCormack et al. 2002). Författarna föreslog att den uppenbara diskrepansen mellan neurodegeneration och en brist på dopamin förlust var förmodligen en återspegling av kompensatoriska mekanismer genom vilka nervceller som överlever skador var kan återställa signalsubstansen vävnad nivåer. När råttorna behandlades intravenöst med parakvat, hjärnor hade lägre komplex jag aktivitet och högre nivåer av lipid peroxider (som visar fri radikal aktivitet) och en lägre nivå av dopamin i striatum (Tawara et al. 1996). Möss som behandlats med paraquat visade en Uppregleringen och aggregering av α-synuclein (Manning-Bog et al. 2002). Dock pigmenterade studier av Woolley et al. (1989) i möss och av Naylor o.a. (1995) hos råttor den stora patologiska inslaget av PD är djupt förlusten av nervceller, huvudsakligen i pars compacta i substantia nigra (SN). Samband med denna neuronala förlust är förekomsten av stora eosinofil inneslutningar, kallas Lewy organ, inom de återstående pigmenterade nervceller, som består av en serie av proteiner, inklusive neurofilaments, α-synuclein fibriller, ubikvitin, parkin och proteasomal element. Kombination av paraquat och maneb Maneb [mangan ethylenebisdithiocarbamate (mangan-EBDTC)] är dithiocarbamate herbicid användningsområden av maneb och parakvat har en markant geografisk överlappning i USA (Anders et al. 2000a). Möss som utsätts för paraquat eller maneb, antingen ensamt eller i kombination, visade en varaktig minskning av motorisk aktivitet endast i kombinerad exponering grupperna, med ökade striatal dopamin och metaboliten nivåerna av dopamin omedelbart postinjection, minskar efter 7 dagar, och sänkta nivåer av tyrosin hydroxylas och DAT i dorsala striatum (Anders et al. 2000a, 2000b). Kombinerad exponering förstärkte därmed effekter som visas att rikta nigrostriatal dopaminerga systemen. Författarna föreslog att blandningar av bekämpningsmedel kan spela en roll i etiologin av PD. I en serie av studier om utvecklingstoxicitet exponering för de kombinerade bekämpningsmedel, hade möss minskad motorisk aktivitet och striatal nivåerna av dopamin (Anders et al. 2002). Även om den största förlusten av nigrostriatal dopaminerga celler sågs efter kombinerad behandling, fanns det betydande förlust med alla behandlingar efter rechallenge när vuxna, vilket tyder på att ett tillstånd av tyst toxicitet hade varit omaskerat på vuxna rechallenge. Det fanns också bevis för att prenatal exponering för maneb kan leda till ändringar av nigrostriatal dopaminerga systemet och ökad känslighet för vuxna exponering för paraquat (Sherer et al. 2002). i ytterligare en studie på möss i olika åldrar med högre doser (Anders et al. 2003), minskning i motorisk aktivitet och motorisk samordning och minskning av dopamin metaboliter och omsättningen var störst i de äldsta mössna (18 månader). Minskningen i antalet nigrostriatal dopaminerga nervceller var progressiv, särskilt i de äldsta möss ges paraquat och maneb i kombination. Resultatet visar en ökad känslighet av åldrande dopamin väg särskilt att parakvat och maneb. Ditiokarbamater. Det finns vissa belägg för neurotoxicitet ditiokarbamater, även undersökningar om mangan som innehåller bekämpningsmedel maneb, ensam eller i kombination med paraquat. Även om mangan har visat sig orsaka PD-liknande effekter hos arbetare vid hög yrkesmässig exponering, det påverkar globus pallidus snarare än SN och är också resistent mot de positiva effekterna av L-dopa. Dock har neurotoxiska effekter observerats i toxicologic studier med nonmanganese - innehållande förälder förening, EBDTC, från vilka maneb är härledda (McGrew et al. 2000). Cyclodienes. Bloomquist och kollegor har genomfört studier undersöka möjliga effekter av klororganiska Cyklodiena bekämpningsmedel, i synnerhet, dieldrin och heptaklor, på eventuella biomarkörer för PD. heptaklor höjdes maximal striatal dopamin upptag, som tillskrivades till induktion av DAT och ett kompenserande svar på förhöjda synaptic nivåer av dopamin (Bloomquist et al. 1999; Kirby et al. 2001; Miller et al. 1999). Kirby et al. (2001) föreslog att heptaklor och kanske andra klororganiska bekämpningsmedel utöva selektiv effekter på striatal dopaminerga nervceller och kan spela en roll i etiologin av PD. Det finns vissa belägg som dieldrin kan störa elektrontransport och ökad generering av superoxid radikaler (Stedeford et al. 2001). I prolifererande PC12 celler utsätts för dieldrin, fanns det belägg för ökad oxidativ stress. I mesencephalic cell kulturer (Sanchez-Ramos et al. 1998) och PC12 celler (Kitazawa et al. 2001), det var en snabb frigivning av dopamin och dess metabolit, följt av apoptotisk celldöd. Även om endosulfan konvulsiva och proconvulsant handlingar har tillskrivits en antagonistisk åtgärd på GABA, har en dopaminerg engagemang föreslagits för dess induktion av hypermotor verksamhet och cirklande rörelse (Ansari et al. 1987. Paul och Anna 1997). Administration av endosulfan under dräktighet och laktation i råtta upp till 2 – 3 veckor ålder produceras en betydande minskning i det samhörighet och maximalt antalet striatal dopaminerga receptorer utan att påverka andra receptor profiler, vilket tyder på att dopaminerga receptorer är ovanligt känsliga för handlingen av endosulfan (Seth et al. 1986). Pyretroider. Under utredningar av den möjliga inblandningen av pyretroidbaserade permetrin och de fosfororganiska klorpyrifos på etiologi av PD och Gulfkriget sjukdom, möss som behandlats med permetrin visade ökad dopamin upptag vid låga doser (t.ex., 134% till 1,5 mg/kg), medan vid högre doser dopamin upptag var deprimerad [t.ex. 50% till 25 mg/kg (Karen et al. 2001)]. Nedsatt mitokondriefunktion observerades i i vivo synaptosome beredningar, och även om striatal dopamin nivåer inte var minskat, det fanns en ökad dopamin omsättning och minskad motorisk aktivitet. Även frank parkinsonism inte observerades, påverkades dopaminerg neurotransmission av exponering för permetrin. Möss som behandlats med deltametrin visade en 70% ökning i maximal dopamin upptag i ex vivo synaptosomes tyder på en up-förordning i DAT uttryck (Kirby et al. 1999). Till skillnad från MPTP, deltametrin inte minskar dopamin, även om det fanns några tecken på ökad omsättning. När pyretroidbaserade insektsmedel fenvalerat gavs muntligt till råttor, fanns det en uttalad, men inte DOS-relaterade, hämning av dopamin och dess metaboliter och minskad dopamin bindande i flera hjärnregioner, inklusive corpus striatum (Husain et al. 1991). I en annan studie visade fenvalerat eller cypermetrin ges under dräktighet och laktation till gravida och ammande dammar (Malaviya et al. 1993) en betydande ökning av dopamin och muskarina receptorer i striatal membran i pups. Malaviya et al. (1993) föreslog att resultaten visat störning av både dopaminerga och kolinerga vägar. Andra bekämpningsmedel. Även om det finns bevis för neurotoxiska effekter av några andra bekämpningsmedel, verkställde alla de mekanistiska system sett i PD inte konsekvent interaktion av bekämpningsmedel med α-synuclein. Bildandet av Lewy organ kan vara integrerad med orsaken till sjukdomen snarare än att vara en kompletterande effekt. In vitro-studier har visat att ett antal bekämpningsmedel (ensam eller i kombination med vissa metaller) kan framkalla en conformationaländring i α-synuclein och påskynda bildandet av α-synuclein fibriller (Uversky et al. 2001, 2002). Bekämpningsmedel kända för att framkalla denna effekt är hydrofoba och innehåller rotenon, DDT, 2,4-diklorfenoxiättiksyra, dieldrin, diethyldithiocarbamate, parakvat, maneb, trifluralin, paration och imidazoldinethione; de som har inga betydande effekt inkluderar iprodion, glyfosat, metomyl, tetrasulfider, mevinfos, karbaryl, alaklor, thiobencarb, och MPP + slutsatser de epidemiologiska studierna tyder också på ett relativt konsekvent samband mellan exponering för bekämpningsmedel och en ökad risk att utveckla PD, trots skillnader i studie design, fall fastställelse och definition, kontroll urval och bekämpningsmedel exponeringsbedömning. Särskilda grupper av bekämpningsmedel hittade för att förknippas med PD inkluderar herbicider, särskilt paraquat, och insektsmedel; bevis från fallrapporter och fall-kontroll studier för en förening med exponering för fungicider ensam är tvetydigt. Varaktigheten av exponeringen har också visat sig vara en riskfaktor, med de utsätts för bekämpningsmedel för > 10 eller 20 år att förknippas med en ökad risk att utveckla PD. Men förutom bekämpningsmedel är flera andra riskfaktorer förknippade med en ökad risk att utveckla PD, inklusive landsbygden levande, väl vatten som livsmedel, och jordbruk. Vi hittade inga studier som har kunna avgöra om dessa riskfaktorer är oberoende riskfaktorer eller korrelerade med bekämpningsmedel exponering. Toxicologic tyder på att, med vissa administreringsvägar, rotenon och paraquat kan ha neurotoxiska åtgärder som potentiellt skulle kunna spela en roll i utvecklingen av PD. Dessa inkluderar effekter på dopaminerga system i SN och α-synuclein aggregering. Det finns också vissa belägg för att mekanismerna för neurotoxicitet samband med exponering för pyretroider är de som skulle vara tyder på en roll i utvecklingen av PD och att ditiokarbamater kan interagera med andra xenobiotiska ämnen att öka neurotoxicitet. Studier på olika andra bekämpningsmedel tyder på att, även om de har neurotoxiska åtgärder, inte agerar de på system i hjärnan av relevans för PD. Emellertid var många av dessa studier granskas för att framkalla akut toxicitet för att studera verkningsmekanismer. Vi identifierade ingen studie som administreras bekämpningsmedel på nivåer jämförbara med dem som stött av bekämpningsmedel användare, inte heller var administreringsvägar de som skulle upplevas av bekämpningsmedel användare (dvs, oral, inandning, eller dermal). Som ett resultat, är det svårt att tolka sådana studier relevans för människor, även om svårigheten att modellering en sjukdom som PD erkänns. Av potentiella toxicologic vikt kombineras de få studier som rapporterat dopaminerga neurotoxicitet efter låg exponering för flera miljömässiga neurotoxicants, inklusive paraquat och maneb, de kombinerade effekterna av bekämpningsmedel och metaller på α-synuclein, och rotenon och lipopolysackarid (som kan förekomma på grund av inflammation eller infektion). Till exempel, även om PD är en sjukdom av åldrande, studier av Anders et al. (2003) på utvecklande exponering för maneb och paraquat tyder på att tidigt kan exponering leda till PD-liknande toxiska effekter på vuxna rechallenge. Sådana studier tyder på att exponering för flera låg-nivå miljö neurotoxicants, kanske i tidig ålder, kan vara en etiologiskt faktor i utvecklingen av PD. Nya toxicologic studier har visat att flera genetiska och miljömässiga faktorer kan vara inblandade i etiologin av PD. studier med transgena möss tyder på att den genetiska bakgrunden och uttryck av α-synuclein genen kan ha en roll att spela i neurodegeneration för SN (Anders et al. 2004) och kan också leda till ökad sårbarhet för de neurotoxiska effekterna av bekämpningsmedel maneb och paraquat. Det finns bevis att utvecklande exponering för bekämpningsmedel kan ha en ökad neurodegenerativa effekten som SN mer mottagliga för efterföljande vuxen exponering för bekämpningsmedel, och som kombinerad exponering för bekämpningsmedel såsom maneb och parakvat har en större neurotoxiska effekter än antingen ensam bekämpningsmedel (Cory - Slechta et al. 2005). Andra senare studier tyder också viss samverkan mellan neurodegenerativa effekterna av bekämpningsmedel och inflammatoriska proteiner produceras av mikroglia i SN (Gao et al. 2003, Liu och Hong 2003). Dessa genetiska och miljömässiga faktorer övervägas i framtiden epidemiologiska studier av denna multifaktoriell sjukdom. De flesta epidemiologiska studier som vi granskat används en fall-kontroll design med ett relativt litet antal fall. Bekämpningsmedel exponering historia var, av nödvändighet, samlas in retroaktivt, allmänhet med frågeformulär. Information och recall bias är inneboende begränsningar av denna typ av design. Bedömningarna som exponering var också begränsad i sin samling av information om typerna av bekämpningsmedel, särskilda kemikalier och exponeringsnivåer upplevt. Av alla de studier vi granskat, var två mest tillförlitliga stora fall-kontroll studier som försökt att utreda exponeringen för olika grupper av bekämpningsmedel (Semchuk et al. 1992; Seidler et al. 1996). Trots dessa överväganden verkar det osannolikt att relativt konsekvent associationen mellan PD och rapporterade exponering för bekämpningsmedel i epidemiologi studier kunde förklaras helt av en kombination av chans, bias och confounding och selektiva rapportering. Den toxicologic litteraturen visar flera områden som skulle gynnas ytterligare forskning, inklusive effekten av exponering i olika åldrar, tidig exponering och utvecklingsmässiga förändringar, inflammatorisk sjukdom roll och potential för gen-miljö interaktioner. Epidemiologiska studier av en lämplig utformning och storlek, som samlar in detaljerad information om exponering för specifika bekämpningsmedel och andra kemikalier, inklusive tidiga liv exponeringar, krävs för att undersöka dessa frågor. Studierna har inte haft tillräcklig kraft för att reda ut den relativa betydelsen av intercorrelated riskfaktorer och utvärdera varje risk med något förtroende. Vi är medvetna om flera pågående studier som tar upp några av dessa områden. Sammanfattningsvis, är vikten av bevis tillräckligt för att dra slutsatsen att en allmän association mellan bekämpningsmedel exponering och PD finns, men det räcker inte att dra slutsatsen att detta är ett orsakssamband eller att sådan relation finns för en viss bekämpningsmedel förening eller kombinerad exponering för bekämpningsmedel och andra exogena gifter. Dessutom hämmar multifaktoriell etiologi av PD att entydigt fastställa rollen av alla enskilda kausal faktor. Jag tror, men är inte säker...